O malvado feiticeiro Gargamel (Hank Azaria) continua determinado em roubar a Essência dos Smurfs e criou, para esse efeito, duas pequenas criaturas (Vexy e Hackus) que são muito semelhantes as adoráveis criaturas azuis, no entanto, as suas semelhanças físicas não são suficientes para os aproximar da misteriosa essência porque esta pertence, única e exclusivamente, ao Mundo dos Smurfs e só pode ser controlada pelos verdadeiros Smurfs. Tal como Vexy e Hackus, Smurfette foi criada por Gargamell para roubar a essência, mas graças a magia do Papa Smurf conseguiu tornar-se numa Smurf a sério. Gargamel acredita que o espirito mágico de Smurffete é a chave para transformar Vexy e Hackus em Smurfs, e decide por isso sequestra-la e manipular o seu material genético para assim conseguir ter aquilo que mais deseja, no entanto, este seu maléfico plano corre o risco de ser novamente estragado pelos Smurfs que vão-se unir, uma vez mais, a Patrick e Grace Winslow para salvarem a amiga das garras do malvado feiticeiro. O problema é que Smurfette começa a identificar-se com Vexy e Hackus, e começa a acreditar que não é amada pelos Smurfs nem pertence ao seu mundo.
